编者按
在本届北大糖尿病论坛（PUDF）期间，5月5日下午举行的由医院姬秋和教授主持的默克卫星会上，中国人医院李全民教授、首都医科医院张新媛医院郭立新教授带来了三场关于糖尿病诊疗指南和并发症早期筛查诊治的精彩演讲，从《中国2型糖尿病防治指南（年版）》（以下简称“新版指南”）出发，了解降糖药物前沿进展。
改善能量失衡带来多重获益
——二甲双胍强效降糖，全程护心60年
李全民教授指出，能量失衡是2型糖尿病（T2DM）发生的主要原因，AMPK是参与其中的关键酶，二甲双胍可通过激活AMPK，改善能量失衡，带来心血管获益。
1二甲双胍有大量心血管获益的临床研究，覆盖人群最广泛，包括糖尿病前期、新诊断T2DM、胰岛素治疗的T2DM以及T2DM合并大血管并发症的患者（图1）。
UKPDS研究表明，二甲双胍显著降低新诊断T2DM患者发生卒中、全因死亡及任何糖尿病相关终点的风险；而且，UKPDS10年随访发现，任何糖尿病相关终点、心肌梗死和全因死亡风险分别进一步下降21%、33%和27%，提示长期使用二甲双胍具有心血管保护的延续效应。HOME研究显示，对胰岛素治疗的T2DM患者，二甲双胍治疗4.3年大血管事件相对风险降低39%。SPREAD研究表明，对合并心血管疾病的T2DM患者，与磺脲类相比，二甲双胍复合心血管事件风险下降46%。DPPOS研究亚组发现，二甲双胍可有效降低糖尿病前期男性冠状动脉钙化。
图1.有心血管获益的降糖药中，二甲双胍改善心血管结局的人群覆盖最广泛
2在所有降糖药中，二甲双胍仍是降糖疗效最强的口服降糖药之一，其HbA1c降幅达1%~2%。
一项中国研究显示，在HbA1c接近9%的新诊断患者中，二甲双胍单药mg可使近70%的患者达标（图2）。
图2.基线HbA1c接近9%的新诊断患者：二甲双胍单药mg可使近70%的患者达标
3在新版指南中，二甲双胍仍为单药治疗首选，并未推荐早期或起始联合；无论单药、二联、三联或胰岛素治疗，二甲双胍应全程保留（图3）。
版《二甲双胍临床应用专家共识》也指出：二甲双胍单药达到最佳有效剂量mg/d后，血糖仍不达标再联合用药。
图3.《中国2型糖尿病防治指南（年版）》降糖路径
4对于不能耐受二甲双胍普通片的患者，可选择格华止?XR（已于年底在中国上市）。
研究发现，转换治疗后患者的总体胃肠道不良事件、腹泻及恶心的发生率分别下降70%、78%和50%（图4）。而且，格华止?XR一天仅需使用1次，其降糖疗效与一天2~3次的格华止?普通片相当。
图4.对于不能耐受二甲双胍普通片的患者，格华止?XR替代治疗可减少胃肠道不良事件
总之，我们应遵循指南，规范用药，将二甲双胍作为单药首选，达到最佳有效剂量mg/d，若血糖仍不达标再进行联合，并贯穿全程用药，以改善临床结局。
防微杜渐，引导光明
——从指南看羟苯磺酸钙对糖网病的防治
张新媛教授提到，新版指南指出，糖尿病患者应及早进行眼底筛查，定期随访。轻中度非增殖期糖尿病视网膜病变（DR）患者在控制代谢异常和干预危险因素的基础上，可进行内科辅助治疗和随访。目前常用的是抗氧化、改善微循环类药物，如羟苯磺酸钙。中国《糖尿病微循环障碍临床用药专家共识》在治疗DR的血管保护剂中也首推羟苯磺酸钙（I类，A）。
羟苯磺酸钙通过清除氧自由降低氧化应激炎症，抑制血管内皮生长因子（VEGF）通路及其诱导的内皮细胞增殖和血管生成，减少血管渗漏，保护微血管，改善微循环。多项临床研究表明，羟苯磺酸钙能够显著改善DR患者相关症状。一项在欧洲8中心开展的随机、双盲、安慰剂对照试验结果显示，早期DR患者使用羟苯磺酸钙治疗24个月，显著降低后玻璃体穿透率（PVPR），减少血管渗漏；延缓眼底微动脉瘤生成，减少出血；显著改善DR分级水平，延缓DR进展。亚组分析显示，无论患者血糖控制情况如何，羟苯磺酸钙均可显著降低PVPR（图5）。一项德国研究表明，羟苯磺酸钙还可辅助增强激光治疗效果。张新媛等人的meta分析表明，羟苯磺酸钙可显著改善DR眼底病变（图6）。另有研究发现，羟苯磺酸钙治疗糖尿病肾病患者90天，微量蛋白尿90%恢复正常。因此，DR一旦诊断，就应启动血管保护剂治疗，如羟苯磺酸钙（导升明?）。
图5.无论血糖控制水平，羟苯磺酸钙均可显著降低PVPR，减少血管渗漏
图6.Meta分析：羟苯磺酸钙显著改善DR眼底病变
米格列奈——直击病理核心，直达降糖目标
郭立新教授表示，恢复早相胰岛素分泌是遏制糖代谢紊乱的病理核心。促泌剂治疗可改善胰岛素分泌缺陷，针对糖尿病的核心病理生理机制。然而，传统促泌剂虽可强效降糖，但低血糖风险是其主要不足，新型促泌剂米格列奈则可避免低血糖风险。其与β细胞Kir6.2/SUR1受体选择性高与亲和力高，快开快闭，作用后的胰岛素分泌曲线更接近于生理模式的胰岛素分泌，恢复早相促泌，快起快落，无拖尾（图7）。而且，米格列奈不依赖P酶系代谢，药物相互作用小，其低血糖风险与安慰剂接近，低于其他促泌剂。
图7.胰岛素分泌曲线的演变：
晚相促泌→早相促泌有拖尾→生理模式早相促泌
临床研究表明，米格列奈10mgtid餐前服用，能显著降低餐后血糖。一项日本研究发现，加用米格列奈显著促进二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者的餐后胰岛素释放，进一步降低餐后血糖。而且，米格列奈降低HbA1c幅度达1.11%，其降糖疗效与瑞格列奈相似，但低血糖发生率有低于瑞格列奈的趋势。此外，米格列奈不显著增加老年糖尿病患者的低血糖发生风险。一项在日本开展的多中心、前瞻性研究发现，米格列奈治疗≥65岁和65岁的T2DM患者，在低血糖发生率方面未见统计学差异（图8）。研究发现，对于血糖控制不佳的血液透析的T2DM患者，米格列奈同样安全有效，治疗24周后，HbA1c显著降低达1.1%，空腹血糖降低达38mg/dl。研究表明，米格列奈对慢性肾功能不全或低血糖高危T2DM患者优势显著，可作为老年人的最佳促泌剂选择。
图8.米格列奈治疗老年患者（≥65岁）低血糖发生率与65岁人群无明显差异
小结
此次会议，三位专家结合《中国2型糖尿病防治指南（版）》，为糖尿病及其并发症的临床防治提出了很多宝贵建议：在糖尿病治疗中，二甲双胍作为单药首选，未推荐早期或起始联合；无论单药、二联、三联或胰岛素治疗，二甲双胍全程保留。在治疗DR的血管保护剂中，首推羟苯磺酸钙。作为一种新型胰岛素促泌剂，米格列奈是老年T2DM患者的最佳促泌剂选择。
■■■■■（来源：《国际糖尿病》编辑部）
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