TUhjnbcbe - 2021/9/7 22:51:00
背景介绍单基因糖尿病是由单个基因突变引起的糖尿病（DM），已报道的单基因糖尿病致病基因有已有40多个。自从Fajans将具有2型糖尿病临床表现，但发病年龄早，且呈常染色体显性遗传的糖尿病命名为“成年发病型青少年糖尿病”（MODY）以来，我们对单基因糖尿病表型和遗传异质性的理解逐渐深入。单基因糖尿病主要包括MODY、新生儿糖尿病（NDM）和综合征型糖尿病几大类。由于单基因糖尿病的临床表现与1型糖尿病（如发病早、消瘦）和2型糖尿病（β细胞功能保留、有家族史）均有重叠，因此较容易误诊。一些单基因糖尿病的治疗方案取决于它的潜在病因，并且需要进行基因检测才能诊断。例如，口服磺脲类药物治疗HNF1A/HNF4A-MODY。在此，我们将对单基因糖尿病的类型，病因，诊断，管理和改善诊断的策略进行详细介绍。单基因糖尿病VS多基因糖尿病单基因糖尿病和多基因糖尿病传统上被认为是不同的。单基因糖尿病是由既定个体的一个基因中的致病性变异引起的；而多基因糖尿病是在环境、生活方式等因素的背景下，具有较小影响的多个基因变异的共同作用导致的。在T1D中，自身免疫功能障碍是主要致病机制，主要组织兼容性位点和其他基因组因素的变异与明显的环境触发相结合，导致β细胞缺失和糖尿病。在单基因糖尿病中，有害性变异，大多引起β细胞发育和胰岛素分泌严重受损，因此无论其他危险因素如何，都会引起糖尿病。T2D有时被认为是一种排除性的诊断，它是一组异质性疾病，涉及对多种机制具有较小影响的遗传因素，如影响胰岛素分泌和胰岛素敏感性，加上环境和生活方式等因素，主要影响胰岛素敏感性。关于单基因糖尿病的知识不仅为少数具有有害性变异的个体的基于病因学的治疗提供了机会，而且还提供了对糖尿病病因学更广泛的理解。单基因糖尿病的类型成年发病型青少年糖尿病MODY包括大多数单基因糖尿病病例，其典型特征是诊断年龄较年轻、具有常染色体显性遗传型糖尿病家族史和胰岛素非依赖性，某些类型还具有一些额外的特征（表1）。虽然在OMIM和/或文献中已经将14个基因指定为MODY致病基因，但是基于最近的研究已经提出将其中的三个基因（BLK、PAX4和KLF11）剔除（关于剩余的11个基因以及最近提出的新的MODY基因RFX6，参见表1）。GCK、HNF1A和HNF4A的变异是大多数MODY病例的致病原因，其次是HNF1B。单基因糖尿病的MODY分类常见类型HNF1A-MODY和HNF4A-MODY分别由编码HNF1同源盒A和肝核因子4α的基因变异引起。这些转录因子在β细胞发育和胰岛素分泌相关基因的转录中发挥重要作用。HNF1A变异降低HNF1A靶基因的表达。在诊断为糖尿病的患者中，HNF1A-MODY是最常见的MODY。迄今为止，已经从MODY家族中发现了超过个HNF1A变异和个HNF4A变异。HNF1A/HNF4A-MODY通常在青春期或成年早期被诊断。与T2D相比，HNF1A-MODY和HNF4A-MODY的发病年龄更加年轻，具有较低的BMI、较低的血红蛋白A1c和甘油三酯，以及相似的微血管并发症风险。大约50%的HNF4A-MODY患者是巨大儿，这与出生时短暂的新生儿高胰岛素性低血糖矛盾。最近在一些HNF1A-MODY患者中也观察到高胰岛素血症性低血糖。患有HNF1A-和HNF4A-糖尿病的个体对磺脲类药物（一种胰岛素刺激类药物）的敏感性增加，因此采用低剂量的磺脲类药物对该类疾病是有效的。磺脲类药物与KATP通道的亚基结合，使β细胞去极化，释放胰岛素。GCK编码葡萄糖激酶，一种在糖酵解开始时催化葡萄糖磷酸化的酶。GCK是胰岛β细胞葡萄糖传感器；遗传缺陷会改变葡萄糖刺激的胰岛素分泌阈值。GCK-高血糖症的表型异质性有限；大多数患者终身具有轻度、持续且无症状的空腹高血糖，血红蛋白A1c值不超过7.5%（60mmol/mol）。胰岛素或口服药物不能降低葡萄糖水平。此外，由于GCK-高血糖症似乎与显著的微血管和大血管糖尿病并发症无关，患有GCK-高血糖症的患者，除非在怀孕期间，通常不需要降糖药物。据估计，HNF1B变异占MODY的比例不到1%。HNF1B缺陷患者可能仅表现为早发性DM；伴有肾、胰腺或肝脏表型的糖尿病（肾囊肿和糖尿病RCAD综合征）；具有或不具有糖尿病的其它特征，例如神经发育障碍和低镁血症。HNF1B基因型-表型相关性目前尚不清楚，即使在具有相同变异的家族成员之间也存在临床异质性。单基因糖尿病的MODY分类罕见类型ATP敏感性钾通道（KATP通道）糖尿病。发生在ABCC8和KCNJ11基因中的致病性变异是导致NDM的常见原因（永久性或短暂性;见下文），但也可偶尔引起儿童后期或青年发病的糖尿病（有时称为MODY12和MODY13）。这两个基因分别负责编码磺酰脲受体1（SUR1）和内向整流钾通道11（Kir6.2），它们是β细胞中发现的ATP敏感钾通道（KATP通道）的亚基（图1）。新生儿糖尿病NDM是指出生后6个月以内确诊的糖尿病，可以是永久性的(PNDM)或暂时性的(TNDM)。NDM的临床特征还包括宫内发育迟缓、发育不全、多尿和严重脱水。根据遗传病因不同，部分患者还可有出生缺陷和神经系统疾病。其发病率为1/-名活产儿，50%是PNDM，50%是TNDM。TNDM中的糖尿病表型源于出生后第一周出现的胰岛素分泌不足，并在18个月时缓解，但有50%的患者在成年早期复发。大约60%-70%的TNDM是由染色体6q24上的父源印记基因的过表达引起的（以下称为6q24-TNDM），这种过表达通常是由于该父源染色体区域发生重复或父源单亲二体所致。其余病例主要由编码KATP通道的KCNJ11和ABCC8基因突变引起，这些突变在功能上往往不如引起PNDM的突变严重。还存在一些由INS，HNF1B，和其它基因引起的糖尿病类型（表2）。目前尚不清楚为什么只有一些TNDM患者之后复发，但关于β细胞功能和青春期胰岛素抵抗发展的理论是可能的解释。综合征型糖尿病Wolfram综合征。目前已鉴定出两种类型的Wolfram综合征（WS），分别对应两个致病基因。Wolfram综合征1（WS1）是一种罕见的由wolframinER跨膜糖蛋白（WFS1）变异引起的常染色体隐性遗传病，以尿崩症、DM、视神经萎缩和耳聋为特征。虽然大多数WS1患者需要每日胰岛素治疗，但高发病率和死亡率以及较低的平均死亡年龄使得准确和及时的诊断至关重要。最近，许多WFS1突变阴性患者中出现的类似WS1的表现且与CDGSH铁硫结构域2（CISD2）的变异相关，因此被命名为Wolfram综合征2（WS2）。WS2的临床特征与WS1相似，但无尿崩症，并伴有消化性溃疡出血和血小板聚集缺陷。胰岛素受体缺陷引起的胰岛素抵抗。胰岛素受体基因（INSR）的遗传缺陷导致了几种胰岛素抵抗综合征，其与典型的胰岛素抵抗综合征的区别不仅在于其严重程度，而且在于正常的脂质谱，因为其直接病因是胰岛素受体信号传导的缺陷，而不是肥胖及其后遗症。最常见的类型是A型胰岛素抵抗综合征，它有常染色体显性和常染色体隐性两种遗传模式。A型胰岛素抵抗综合征主要影响非肥胖女性，并表现为极端胰岛素抵抗、黑棘皮病、多毛症和多囊卵巢疾病。Rabson-Mendenhall综合征（RMS）是一种常染色体隐性遗传的中间型胰岛素抵抗。RMS患者具有极端胰岛素抵抗、黑棘皮病、多毛症、牙早熟、厚指甲、松果体增生、男性和女性生殖器增大、腹胀和其它明显的畸形特征等临床特征。最严重的是Donohue综合征（DS），一种常染色体隐性遗传疾病，患者表现为发育不良、严重高胰岛素血症和空腹低血糖。DS患者很少能在婴儿期存活。脂肪营养不良。单基因脂肪营养不良是一组以脂肪组织和脂肪组织来源的激素完全或部分缺乏而导致胰岛素抵抗和其他代谢并发症的疾病。与胰岛素受体缺陷不同，由于脂肪溢出到异位区域，脂肪营养不良中脂肪组织的缺乏导致了血脂异常和胰岛素抵抗，这与肥胖的后果相似。根据脂肪组织的损失，本病可分为先天性广泛发性脂肪营养不良（CGL）和家族性部分脂肪营养不良（FPLD）。线粒体糖尿病。线粒体糖尿病，又称母系遗传性糖尿病和耳聋（MIDD），是由线粒体DNA中的致病性变异引起的，主要是tRNAm.AG变异。患者通常在成年后出现糖尿病，但在一些研究中，受影响组织中更大比例的线粒体基因组突变与更年轻的糖尿病诊断年龄相关。与m.AG相关的听力损失是双侧的、感音神经性的和进行性的，通常在诊断糖尿病之前发生。据估计，到70岁时，线粒体糖尿病的外显率估计接近%。在识别和诊断单基因糖尿病方面所面临的挑战个性化医疗在单基因糖尿病患者中的广泛应用主要面临两个方面的挑战：第一，对怀疑患有单基因糖尿病的患者进行基因检测以进行基于病因学的治疗；其次，对单基因糖尿病基因序列变异进行准确解读。单基因糖尿病检测方法目前，关于系统筛查单基因糖尿病的实用指南有限。国际儿童和青少年糖尿病学会（ISPAD）建议对所有出生后6个月内诊断为糖尿病的患者以及胰岛抗体阴性且12个月内诊断为糖尿病的患者进行NDM检测。美国糖尿病协会（ADA）也推荐了一些方案来考虑对不符合T1D或T2D分类的个体进行测试。图2显示了一种提高敏感性的算法。临床医生参考主要来源以及当前的ADA和ISPAD指南以获得进一步的指导；这一领域还需要进一步的发展，而且正在进行中。检测方法的选择此前，单基因糖尿病的分子诊断通常是根据临床怀疑，通过对一个或几个常见致病基因进行Sanger测序。随着NGS的发展，所有已知的单基因糖尿病基因甚至患者的整个外显子组都可以同时分析。靶基因panels通常包括所有的MODY基因，或至少最常见的基因，以及NDM和综合征糖尿病基因。但使用NGS基因panels有利有弊。大规模平行测序的低价格使分析与糖尿病综合征相关的其他基因成为可能。使用外显子组或基因组测序检测单基因糖尿病能够发现新的基因，但也需要谨慎。外显子组测序的覆盖可能不完全，导致假阴性的风险。此外，由于外显子组或基因组测序可能发现对健康或生殖有潜在影响但与临床指征无关的变异，因此必须处理这种次要发现的报告问题，同时考虑到美国医学遗传学和基因组学学院（ACMG）的建议。有了这些注意事项，这种方法可以作为在尚未发现已知基因变异的单基因糖尿病患者中寻找候选基因的有力工具。变异的分类年，ACMG和分子病理学协会（AMP）联合发表了关于临床基因组变异解读标准和指南的共识建议。该指南将变异分为5个等级：（a）致病性的，（B）可能致病性的，（c）临床意义未明的，（d）可能良性的，或（e）良性的。所提出的标准集包括人群数据、计算和预测数据、临床数据、功能数据（体外研究）和家系共分离。根据观察到的证据，对每个标准进行不同程度的加权，并与其他收集到的标准相结合以得出结论。自从最初的ACMG/AMP指南发布以来，已经发布了额外的细则以提高其严谨性，包括评估LOF证据强度的建议，评估功能研究的标准，以及贝叶斯定量积分系统的应用。年成立的单因性糖尿病专家小组（MDEP），对单基因糖尿病基因ACMG/AMP变异解释指南进行改编，并使用这些基因特异性规则对变异进行分类，从而提高这些基因变异分类的准确性，从而提高单基因糖尿病的准确诊断能力。结论单基因糖尿病的准确基因诊断对患者至关重要，因为它有助于优化治疗，特别是对于一些从胰岛素或二甲双胍转向低剂量磺脲类药物治疗（HNF1A-MODY和HNF4A-MODY）或不需要治疗的（GCK-MODY）或从胰岛素转向高剂量磺脲类药物治疗（KATP-糖尿病）的患者。此外，准确的单基因糖尿病诊断可以促进更好的家族风险管理和临床病程预测。基因检测技术的进步提高了基因诊断的能力，同时降低了测序成本。然而，在我们能够为每一位糖尿病患者提供基因检测之前，通过评估他们的生物标记谱或概率评分来优先考虑高度怀疑单基因糖尿病的患者是更符合临床实际的做法。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇