编者按：近几十年来，糖尿病的发病率一直呈现上升趋势，近几年的增长率更是连创高峰。因此，针对不同特点的患者群体，尤其对处于心血管疾病高危阴云笼罩下的患者群体，开展有针对性的、合适的降脂治疗非常有必要。糖尿病患者的血脂管理有什么特点、近期有哪些新成果，就此问题《国际循环》邀请第二医院内分泌科邹大进教授进行详细阐述。
既往针对糖尿病患者的大样本随机临床研究结果均显示，中高强度他汀治疗用于心血管疾病的初级预防和二级预防时，能够显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，最终达到降低动脉粥样硬化性心血管疾病风险的目的。与基线状态相比，受试人群整体的动脉粥样硬化性心血管疾病的绝对风险和相对风险均显著降低。年美国心脏病学学会（ACA）/美国心脏协会（AHA）血液胆固醇治疗指南认为，对于接受治疗的40~75岁糖尿病人群而言，他汀治疗的心血管风险降低获益远高于可能造成的不良反应风险，即40~75岁的糖尿病人群是他汀治疗的主要获益人群。为了研究他汀类药物的真正使用情况和临床效果，研究人员对40~75岁这个主要获益年龄段的人群开展调查研究。
糖尿病患者中他汀治疗情况并不理想
~年，美国健康统计中心和疾病控制中心联合开展了全国健康与营养调查（NHANES）项目，对纳入人群进行多轮采访调研。其中，每轮调查中，患者的总回复率为71.0%~83.9%，移动端的回复率为68.5%~80.0%，回复情况良好。
研究人员希望通过分析40~75岁这个主要获益年龄段中糖尿病患者的他汀治疗情况和发展趋势，研究他汀治疗的实际情况与获益之间的相关性。研究将医生口头告知、进行降糖药物治疗、空腹血糖水平≥7mmol/L或HbA1c≥6.5%作为已诊断糖尿病的标准。满足上述标准且同时使用单一他汀类药物治疗的患者被纳入本次全国调查项目中。
对于他汀治疗的效果，虽然血脂测定无需禁食，但糖尿病患者的甘油三酯水平易出现波动，因此研究要求患者禁食8~24小时，采取直接测量的方式确定总胆固醇和HDL-C水平，再通过公式：LDL-C=总胆固醇-HDL-C-（甘油三酯/5），来确定患者的LDL-C水平。同时，为进行敏感性分析，研究也纳入了未进行严格禁食的患者进行比较。
此外，研究还对患者的年龄、性别、教育程度、收入状况、吸烟情况、医疗保险情况、上年度医疗状况、糖尿病确诊年龄、糖尿病药物治疗情况及确诊心血管疾病病史（包括卒中、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗死或冠状动脉疾病）等与治疗效果相关的情况进行问卷调查。
研究总共纳入例患者进行分析，排除极少数（＜1%）妊娠或哺乳患者。其中，例患者的LDL-C水平出现变化（~年共例，~年共例，~年共例，~年共例）。在研究持续的16年间，以每4年为一个循环。调查结果显示，糖尿病患者中进行药物治疗的比例从年的61.1%升至年的69.0%，肥胖的发病率也从53.0%升至62.5%，高血压发病率从56.6%升至64.3%。他汀类药物的使用比例从最初的26.2%升至49.5%，这种上升趋势具有统计学意义（P＜0.），几乎所有亚组分析结果均表现出类似增加趋势，仅在最年轻亚组中出现个别例外情况。
图1.糖尿病患者基线水平
糖尿病患者中不同他汀治疗效果的差异
分析患者的他汀类药物使用情况，阿托伐他汀属于普遍使用的他汀类药物，但使用比例16年间没有增加。此外，确诊糖尿病的患者他汀的使用情况显著好于未确诊患者（48.0%vs.27.0%，P＜0.），确诊糖尿病亚组的他汀治疗情况也与整体数据一致，呈上升趋势。
图2.40~75岁糖尿病患者LDL-C水平的改变
16年间，患者的平均LDL-C水平从3.0mmol/L降至2.68mmol/L（P＜0.），且几乎所有亚组也表现出相同的下降趋势，只有非医保亚组、拉美裔亚组和50~59岁亚组的结果没有下降。未治疗亚组的LDL-C水平没有出现显著变化（3.09mmol/Lvs.3.07mmol/L，P=0.59），大部分未治疗患者（93.5%，95%CI：91.8%~95.3%）的LDL-C水平在1.81mmol/L以上。但阿托伐他汀治疗亚组中，患者的LDL-C水平从2.58mmol/L降至1.78mmol/L，降幅显著（P＜0.）。
女性糖尿病患者他汀治疗率较低
分析他汀治疗的覆盖率会受到哪些因素影响，常规他汀治疗组的结果显示，除了高龄、男性、白色人种等客观影响因素以外，与他汀治疗情况关系最密切的是患者的经济情况、确诊糖尿病时长、医保情况、并发症及最近一年的的门诊情况。对调整了年龄、性别、种族等因素的影响后，研究显示，拉美裔和非裔的他汀覆盖程度最低，女性与较年轻人群的他汀治疗情况比男性和老年人群差。在调整教育程度和经济状况带来的影响后，他汀治疗的性别和种族差异小时，但年龄差异依然显著。进一步对临床和就诊条件进行调整，此时，年龄和拉美裔人种在他汀治疗方面的差异消失。因此，在对所有影响因素进行调整后，他汀治疗程度的独立影响因素只有2点，即性别和黑白人种差异。强效他汀治疗情况的亚组结果也表现出人种差异，但没有性别差异。
针对他汀治疗情况的差异，研究患者的平均LDL-C水平可能会受到哪些影响。结果显示，调整各种影响因素后，50~59岁、女性、无合并高血压、无医保、糖尿病确诊时间短以及未进行他汀治疗仍然是造成高LDL-C水平的主要影响因素。而在所有他汀类药物中，阿托伐他汀在降低LDL-C水平方面，表现突出，亚组的平均降幅达0.21mmol/L（95%CI：0.05~0.37mmol/L），关于药物的敏感性分析结果与此类似。
这项针对美国40~75岁糖尿病患者开展的全国性调查结果显示，调查持续的16年间，糖尿病患者的他汀治疗率在不断上升，但即使在调整经济情况、就诊途径等影响因素后，女性、较年轻人群和少数民族的患者的他汀治疗率仍然偏低。而这种他汀治疗率以及他汀治疗质量的增加，最终导致患者总体LDL-C水平的持续下降，在未进行他汀治疗的患者中，16年间平均LDL-C水平几乎维持不变。尽管他汀治疗率持续上升，但目前糖尿病患者的他汀治疗情况仍未达到最佳水平，尤其是无心血管疾病的糖尿病患者，这类人群对他汀治疗的重视程度仍然不足。因此，在ACC/AHA指南公布后，我们仍需要大量的研究来证实他汀治疗的增加趋势及这种趋势的必要性。
糖尿病患者他汀治疗要获得最大LDL-C降幅
这项全国性研究还有一个重要的发现，即指南推荐的阿托伐他汀治疗方案与LDL-C的最大程度降低具有显著相关性，这种联系是其他他汀类药物不具备的。血脂指南强调，他汀治疗对于糖尿病患者非常重要，特别是10年期ASCVD风险≥7.5%及心血管疾病已发作的患者。此外，关于16年间阿托伐他汀使用率未显著上升以及治疗过程中用量不足的现象，研究结果显示，这可能是没有关于剂量的明确指南推荐造成的。而用量不足的患者中，普遍表现为LDL-C水平降低程度欠佳。此外，高强度非阿托伐他汀的低效他汀治疗（辛伐他汀等）也许会导致不良反应和潜在药物相互作用。
LDL-C降幅未达目标应进行足剂量他汀治疗
此前的研究已经证实，非裔、拉美裔和女性中他汀治疗普遍不足。在增大他汀治疗剂量后，就诊途径及并发症的影响被排除，但他汀治疗在非裔和性别方面的差异依然显著。这一发现与此前的观察性研究结果一致，也提示临床应重视患者教育和医患沟通的作用。制定对应的患者教育策略，让患者认识到他汀治疗的意义，能够扩大患者的治疗参与度，达到最佳的他汀治疗效果。
与高血压临床管理的情况类似，糖尿病的发病率和他汀治疗的效果也存在显著教育程度和经济地位差异。近期的研究结果显示，经济收入及受教育程度较低的糖尿病患者中，大部分不清楚自己的血脂状况，而这些患者既然没有认识到血脂管理和他汀治疗在糖尿病管理中的重要性，相应的他汀治疗更是无从谈起。而这类患者中，通常医保的覆盖程度也较低，这也进一步造成其他汀治疗覆盖程度的恶化。
在调整其他所有因素的影响后，他汀治疗的性别差异依然存在。这个结果提示我们，目前各国均低估了女性糖尿病患者的心血管风险，高龄女性糖尿病患者的心血管疾病和其他并发症风险都更高。此前的美国全国性调查研究显示，只有不到50%的医生明确认识到女性心血管疾病风险更高这个特点并对其他汀治疗方案进行调整。
较年轻患者中存在明显的他汀治疗不足情况，这可能与年轻患者中对糖尿病的重视程度不足有关。此次的调查结果显示，~年间，40~49岁、50~59岁及60~75岁的患者群体中，未确诊糖尿病的比例分别为28.8%、22.4%和17.4%，45岁以下的患者中未确诊的比例更低，而40~49岁年龄段的患者恰恰是进行常规他汀治疗比例最低的群体。
对于不同他汀治疗方案下患者的治疗效果变化情况，这项研究并未充分展开。目前，距离ACC/AHA血脂管理指南发布已经过去5年，临床应当针对这个方向开展更多针对性的研究。
参考文献
1.GuA,KamatS,ArgulianE.Trendsanddisparitiesinstatinuseandlow-densitylipoproteincholesterollevelsamongUSpatientswithdiabetes,-.DiabetesResClinPract.May;:1-10.
专家简介
邹大进，第二*医大学肥胖与糖尿医院内分泌科教授、主任医师，博士生导师。现任中华医学会糖尿病学分会副主任委员，中国医师协会内分泌代谢医师分会副会长兼肥胖与肠道激素专业委员会主任委员，上海市医学会糖尿病学会前任主任委员，上海市医师协会内分泌代谢医师分会副主任委员。并担任《中华糖尿病杂志》副总编辑，《中华内分泌代谢杂志》编委，《上海医学》副主编。曾获*队科技进步二等奖、*队医疗成二等奖等。著有《实用肥胖病学》、《甲亢》、《你能战胜糖尿病》、《糖尿病并发症防治》等专著。
研究方向：肥胖与胰岛素抵抗，甲状腺疾病的诊治
（来源：《国际糖尿病》编辑部）
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