线上论坛代谢鸿论第121讲精彩回 [复制链接]

撰文

于昊南京大学甘振继实验室

中国生物物理学会代谢生物学分会主办的线上论坛“代谢鸿论”在第讲非常荣幸地邀请到了来自澳大利亚悉尼新南威尔士大学(UNSW)的Kerry-AnneRye教授进行题为“HDLheNewFrontierinDiabetes”的主题报告。下面，让我们一起来回顾本次论坛的精彩内容吧！

主讲人简介

Kerry-AnneRye教授于年在南澳大利亚弗林德斯大学获得博士学位，并在伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校接受博士后训练。她现任HeadoftheLipidResearchGroupandDeputyHead(Research)intheSchoolofMedicalSciencesattheUniversityofNewSouthWales。她还是JournalofLipidResearch的主编，JournaloftheAmericanHeartAssociation的资深编委，以及Arteriosclerosis,ThrombosisandVascularBiology(ATVB)的编委。此外，Kerry-AnneRye教授是AmericanHeartAssociationScientificSessions项目委员会的前任主席(ATVB委员会提名)，为处于职业生涯早期的AVTB会员提供指导计划，并且担任AmericanHeartAssociationATVB委员会主席，AustralianCardiovascularAlliance(ACvA))BoardMember和ACvA工业和商业化委员会主席。

Kerry-AnneRye教授已经发表了多篇研究论文。她因在高密度脂蛋白(HDL)的结构和功能方面的研究而获得了国际的高度认可，同时她也首次报道了高密度脂蛋白具有抗糖尿病和抗炎特性。她目前的研究重点是了解高密度脂蛋白在心血管疾病发病机制中的作用。

论坛回顾

1、糖尿病的病因、类型与治疗方法

随着人类生活水平的不断提高和运动量的减少，糖尿病（Diabetes）的发病率在世界范围内不断增加，截止到年12月6日，世界上约有5.37亿成年人罹患糖尿病。糖尿病产生的原因主要有两个：第一个原因是胰岛中的β细胞被破坏从而不再产生胰岛素，第二个原因则是胰岛β细胞产生不了足够的胰岛素去调节血糖水平恢复正常或者存在对胰岛素的抵抗。病理情况如前者的被称为1型糖尿病，如后者的被称为2型糖尿病。虽然1型糖尿病和2型糖尿病致病方式不同，但是糖尿病的进程都是由于逐渐失去胰岛β细胞的正常功能。当今针对不同的糖尿病类型产生了不同的治疗方法。针对1型糖尿病，主要有胰岛素注射和胰岛移植的方式。针对2型糖尿病，有改善生活方式、药物治疗（如二甲双胍、噻唑烷二酮类等）、胰岛素替代、减肥手术等治疗方法。

2、高密度脂蛋白的组成、类型与功能

高密度脂蛋白(High-densitylipoprotein，HDL)是一种血清蛋白，由脂质和蛋白质及其所携带的调节因子组成的复杂脂蛋白[1]。大体积的HDL和小体积的HDL之间可以通过解聚和聚集相互转化。HDL根据其蛋白质部分的成分分为两种类型：一种是蛋白质部分只有载脂蛋白A-I(ApoA-I)；另一种的蛋白质部分则是由载脂蛋白A-I和载脂蛋白A-II（ApoA-II）组成。HDL可将蓄积于末梢组织的游离胆固醇与血液循环中脂蛋白或与某些大分子结合而运送到各组织细胞。

研究发现，在仅根据年龄和性别调整的分析中，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的增加降低了冠心病的风险率[2]。此外，在血脂水平调节对动脉粥样硬化影响的研究(ILLUMINATE)中，托起普（新型降血脂药，抑制胆固醇酯转运蛋白）和阿托伐他汀（降血脂药）的联合使用治疗相比于单独使用阿托伐他汀治疗在12个月内会使机体产生更多的高密度脂蛋白胆固醇[3]。托起普和阿托伐他汀的联合治疗使2型糖尿病机体中高密度脂蛋白含量上升，增加的高密度脂蛋白提升了2型糖尿病中对血糖的控制和胰岛素敏感性[4]。高密度脂蛋白介导胰岛素分泌增加是依赖于ABCG1(ATP-bindingcassettesub-familyGmember1)和ABCA1(TheATPbindingcassettetransporterA1)的。另外，在MIN6细胞（小鼠胰岛β细胞株）中，载脂蛋白A-I增加了β细胞中的胰岛素mRNA含量和胰岛素蛋白的分泌水平[5]。

3、HDL和ApoA-I在体内通过靶向β细胞的功能来提升血糖控制

高密度脂蛋白的有益作用很大程度上归因于其主要蛋白质载脂蛋白A-I(ApoA-I)。在载脂蛋白E缺失（ApoE-/-）导致的β细胞功能衰退的小鼠模型中，胆固醇通过增加神经元型一氧化氮合酶二聚体从而抑制β细胞的胰岛素分泌[6]。在另一种β细胞功能缺失的小鼠模型中，ABCA1和ABCG1在β细胞中被敲除，导致胰岛胆固醇水平上升、胰岛素分泌下降、脂肪化程度上升、骨骼肌质量下降[7]。近年来的研究发现，ApoA-I增加了在胰岛β细胞中敲除ABCA1和ABCG1基因的小鼠胰岛素分泌，提升了对血糖的控制，降低了胆固醇负载下β细胞的氧化应激[8]。在Ins–1E细胞（大鼠胰岛素瘤细胞）中，被吸收的ApoA-I定位于的线粒体，进一步研究发现ApoA-I的吸收依赖于异位线粒体F1-ATP酶，此外β细胞吸收ApoA-I还受时间、温度、胆固醇浓度的影响。

4、ApoA-I的模拟肽在1型糖尿病中的作用

ApoA-I的模拟肽指的是人工合成的，模拟ApoA-I抗动脉粥样硬化和抗炎功能的多肽，拥有类似于ApoA-I与非氧化脂结合和激活卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)的活性，此外与ApoA-I相比，氧化脂质与这些模拟肽具有更显著的结合亲和力[9]。近年来研究发现，ApoA-I模拟肽在外分泌的胰岛细胞中产生了胰岛素，同时在缺失了β细胞的小鼠中使用ApoA-I模拟肽处理，提升了机体对血糖的控制和对胰岛素的敏感性。不仅如此，ApoA-I模拟肽在内分泌和外分泌的胰腺中介导了有功能的β细胞的再生。由此可见，ApoA-I模拟肽很可能是一种非常有效的新型1型糖尿病治疗药物，期待未来能够为广大糖尿病患者带来福音！

参考文献

[1]Shah,AmySetal.“Proteomicdiversityofhighdensitylipoproteinsuremergingunderstandingofitsimportanceinlipidtransportandbeyond.”Journaloflipidresearchvol.54,10():-85.

[2]EmergingRiskFactorsCollaborationetal.“Majorlipids,apolipoproteins,andriskofvasculardisease.”JAMAvol.,18():-.

[3]Barter,PhilipJetal.“Effectsoftorcetrapibinpatientsathighriskforcoronaryevents.”TheNewEnglandjournalofmedicinevol.,21():-22.

[4]Barter,PhilipJetal.“Effectoftorcetrapibonglucose,insulin,andhemoglobinA1cinsubjectsintheInvestigationofLipidLevelManagementtoUnderstanditsImpactinAtheroscleroticEvents(ILLUMINATE)trial.”Circulationvol.,5():-62.

[5]Fryirs,MichelleAetal.“Effectsofhigh-densitylipoproteinsonpancreaticbeta-cellinsulinsecretion.”Arteriosclerosis,thrombosis,andvascularbiologyvol.30,8():-8.

[6]Hao,Mingmingetal.“Directeffectofcholesteroloninsulinsecretion:anovelmechanismforpancreaticbeta-celldysfunction.”Diabetesvol.56,9():-38.

[7]Cochran,BlakeJetal.“ImpactofPerturbedPancreaticβ-CellCholesterolHomeostasisonAdiposeTissueandSkeletalMuscleMetabolism.”Diabetesvol.65,12():-.

[8]Hou,Limingetal.“ApolipoproteinA-Iimprovespancreaticβ-cellfunctionindependentoftheATP-bindingcassettetransportersABCA1andABCG1.”FASEBjournalfficialpublicationoftheFederationofAmericanSocietiesforExperimentalBiologyvol.33,7():-.

[9]VanLenten,BrianJetal.“ApolipoproteinA-Imimeticpeptides.”Currentatherosclerosisreportsvol.11,1():52-7.

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原标题：《“代谢鸿论”第讲精彩回顾》